La historia detalla que posterior a la caída del imperio Azteca, Pedro de Alvarado cruzó el río Paz el 6 de junio de 1524. Dos días después (el 8 de junio), libró la batalla Acaxual (en Acajutla); días después (el 13 de junio) libró otra batalla en la las cercanías de Tacuzcalco, y el 17 de junio arribó a la ciudad de «Cuzcatlan», donde se encontraba el señorío.
Como parte fundamental de la política de colonización en el siglo XVI los españoles escogían un sitio, sometían al territorio y luego creaban una villa donde vivirían los conquistadores. En algunos casos, se decidía situar la villa en una comunidad indígena importante. En el caso del señorío de «Cuzcatlan», Alvarado no lograr la conquista y abandona el lugar el 21 de julio de 1524.
Luego de estas batallas y en menos de un año de abandonar el señorío, en 1525, se nombra la primera villa de San Salvador (en un lugar desconocido) por Gonzalo de Alvarado, quien había sido enviado al país junto con otros hombres por Pedro de Alvarado. Se cree que el lugar era más un fuerte militar que una villa.
De este primer asentamiento no existe más evidencia que una carta del mismo Alvarado donde detallaba que no se podía celebrar un cabildo en Guatemala por la ausencia de Diego de Holguín, quien había partido a tomar el puesto de alcalde en la villa.
Al año siguiente, los cuzcatlecos incendiaron la villa como una forma de levantamiento en contra del dominio español, obligando al abandono de la primera villa de San Salvador, provincia que tuvo que ser reconquistada. La tarea duró dos años y fue encargada al primo de Pedro de Alvarado, Diego de Alvarado.
La segunda villa de San Salvador se estableció al sur de Suchitoto, en la ahora llamada Ciudad Vieja, esto según documentos y los vestigios encontrados en el lugar. Actualmente, se conservan los cimientos de casas, de la plaza y de una iglesia parroquial, además de restos de calles empedradas.
En 1545, la villa de San Salvador adopta un nuevo asentamiento emplazándose al llamado «Valle de las Hamacas» (antiguo valle de Cuzcatlán o Quetzalcoatitán, que significa «Tierra del quetzal») donde logra desarrollarse, aunque el embate de fenómenos naturales obliga a modificar su delineación original. Este es el tercer y definitivo asentamiento de la capital salvadoreña.
La iglesia parroquial (actualmente iglesia El Rosario), la plaza de armas (ahora Plaza Libertad), la casa consistorial, el cabildo o palacio municipal fueron los primeros lugares en ser erigidos en el centro citadino.
El 27 de septiembre de 1546 la villa logra el título de ciudad por «Real Provisión», conferido por el entonces infante español don Felipe, ante la ausencia de su padre el emperador Carlos V de Alemania y I de España.
Para esa época, San Salvador contaba con al menos 50 familias españolas y 29,000 indígenas, quienes se agrupaban en pequeños caseríos aledaños.
El crecimiento que logró tener San Salvador en un inicio dependía totalmente de la corona española a través de sus autoridades locales radicadas en Guatemala, razón por la cual son claves los archivos históricos de la entonces Intendencia (en Antigua Guatemala) para entender el desarrollo de San Salvador y los sucesos que ocurrieron en torno a la independencia.
San Salvador comienza a crecer comercialmente. Se empiezan a ver los cimientos de edificios de calicanto, ladrillo, madera, teja. Se construye un hospital, un «espléndido templo parroquial y un molino de trigo que en ese tiempo funcionaba gracias a la fuerza del Acelhuate».
Grupos religiosos comienzan a llegar, entre ellos los frailes de la Orden de Santo Domingo, quienes fundaron un monasterio y un templo en las inmediaciones de la actual iglesia de Candelaria.
Entre 1571 y 1574 San Salvador ya contaba con unos 750 pobladores citadinos y alrededor de 50,000 indígenas. Esta población estaba distribuida en más de «80 pueblos circunvecinos y 70 repartimientos».
En 1594, la urbe tenía 3,500 habitantes, entre españoles, ladinos, indígenas y negros.
La ciudad de la independencia
San Salvador fue la ciudad más importante en la época colonial y posterior a ella. Según la historia, en Centroamérica el sentimiento de independencia comenzó a crecer en esta ciudad, por las ideas liberales del periodo de Ilustración. Historiadores creen que el fenómeno detonante fue la invasión napoleónica a España en 1808 que significó el colapso temporal de la autoridad real.
Desde 1808 hasta 1814 en San Salvador se produjeron varios importantes alzamientos. El primero de ellos y el más emblemático es el alzamiento del 5 de noviembre de 1811 cuando, aproximadamente, a las 4 de la mañana, siendo párroco el presbítero y doctor José Matías Delgado, tocó las campanas de la Iglesia La Merced, en San Salvador.
Ese mismo día, a las 8 de la mañana, el prócer Manuel José Arce, ante todo el pueblo reunido en la esquina del ayuntamiento de San Salvador, pronunció el primer llamado por la libertad centroamericana al grito de «no hay rey, ni intendente, ni capitán general, sólo debemos obedecer a nuestros alcaldes».
Los congregados, con gritos y vítores, aprobaron el plan revolucionario para obtener la liberación del yugo español. Aunque un mes más tarde el movimiento por obtener la libertad fracasó, este acontecimiento marcó el camino para lograr la independencia centroamericana.
